Einem breiten Publikum wurde Mark Margolis durch seine Mitwirkung im Serienklassiker „Breaking Bad“ (2009-2011) sowie dessen Ableger „Better Call Saul“ (2016-2022) bekannt. Für seine Rolle als Gangster-Pate Hector Salamanca, der sich, im Rollstuhl sitzend, einzig durch eine Klingel verständigt, brachte ihm eine Emmy-Nominierung ein. Am 3. August starb der Mime im Alter von 83 Jahren nach kurzer Krankheit in New York.
Ab den mittleren 1970ern arbeitete der in Philadelphia geborene Margolis als Schauspieler. Nachdem er u. a. in „Dressed to Kill“ (1980) und „American Diner“ (1982) mitgewirkt hatte, war es der Gangster-Klassiker „Scarface“ (1983), der sein Image prägen sollte.
Trotzdem war Margolis in einer Vielzahl unterschiedlicher Produktionen zu sehen, darunter „Cotton Club“ (1984), „Das Geheimnis meines Erfolgs“ (1985), „Ace Ventura“ (1994), „Absolute Power“ (1997), „End of Days“ (1999), „Hannibal“ (2001), „Gone Baby Gone“ (2007) und „Krieg der Götter“ (2011).
Wiederholt arbeitete er mit Regisseur Darren Aronofsky zusammen; bei „Pi“ (1998), „Requiem for a Dream“ (2000), „The Fountain“ (2006), „The Wrestler“ (2008), „Black Swan“ (2010) und „Noah“ (2014).
Im neuen Jahrtausend nahmen Gastrollen in TV-Serien zu. Neben „Breaking Bad“ war Margolis etwa in „Oz“ (1998.2003), „Blue Bloods“ (2011), „American Horror Story“ (2012) oder „Gotham“ (2015) zu sehen.
Seit 1962 war er mit Jacqueline Petcove verheiratet. Ihr Sohn Morgan H. Margolis ist ebenfalls als Schauspieler tätig.